40岁以前由于卵巢功能衰退而引起月经失调、不孕、性欲减
退、更年期综合征等一系列症状的疾病。流行病学调查显示,
究证实, POF患者卵巢分泌的雌激素减少, 常可造成骨质疏
松、脂质代谢紊乱和心血管疾病等, 致使患者的生活质量明
显下降, 给患者带来极大痛苦, 是当今生殖医学和生殖健康
研究的热点和难点。POF发生率为1%〔1〕, 占继发性闭经原因的2% ～10%〔2〕。研传学因素: X染色体数量和结构异常, 与生育相关的基因突
变。目前的研究显示, D IAPH2、HS6ST、E2F、L INE1、XPN
- PEP2、DACH2、FMR、FOXL2、FSHR、A IRE、抑制素等基
因与POF发生有关, 但这些基因在POF发生中的确切作用还
不清。②自身免疫性因素: 有证据表明, 大约20%的POF是
由于免疫系统不能识别自身卵巢组织所致。机体产生卵巢自
身免疫性抗体, 如抗卵巢抗体, 抗颗粒细胞抗体, 抗透明带
抗体, 抗核抗体, 以及患者合并其他内分泌腺体或系统的自
身免疫性疾病, 如自身免疫性甲状腺炎等( POF病人常合并2
种或以上的自身免疫性疾病)。③高促性腺激素血症和卵泡刺
激素( FSH) 受体缺陷: 一些研究表明促性腺激素FSH、LH
及其受体的传导缺陷可引起POF。这类病人有正常发育的卵
泡, 但对FHs、HL甚至升高的FHs和HL 不敏感, 即“卵巢
抵抗综合征”。④酶学障碍: 如半乳糖1磷酸尿咳旋转移酶缺
陷和甾体激素17α - 羟化酶缺陷。⑤原始卵泡储备过少, 卵泡
闭锁或耗竭过快。⑥物理化学因素, 手术因素。⑦病毒感染:
315%的患者既往有风疹及其他如疟疾感染的病史, 腮腺炎流
行期间接触史者中3% ～7%发生卵巢炎, 在A IDS或淋巴瘤以
及接受免疫抑制剂的器官移植受者中有发生巨细胞病毒性卵
巢炎的报道。2 POF的现代诊断
目前公认的诊断标准: ①多发生在20～30岁的妇女; ②
临床上多有正常生育史, 但无诱因突然出现闭经, 也可先有
月经过少而后长期闭经; ③血雌激素水平低, 雌二醇( E2)
常低于30 ng/L, 血促卵泡素( FSH) 与促黄体素(LH) 增
多, FSH比LH升高更早、更快; ④染色体组型为46XX。临
床表现为月经停闭, 常伴有面部潮红、烘热汗出、心烦易怒,
或伴有阴道干涩、性交困难。此外, 研究者已发现与POF相
关性较大的免疫因素, 抗卵巢抗体(AOA ) 、抗核抗体
(ANA) 、抗甲状腺抗体、抗肾上腺抗体、3β - 羟类固醇脱氢
酶(3βHSD) 、类固醇细胞抗体( SCA) 的检测指标为诊断提
供依据。卵巢活检虽有确诊意义, 但毕竟是损害性的诊断方
法, 患者不大能接受。Anasti JN将阴道彩超多普勒血流显像
技术应用于POF诊断, 发现POF患者的卵巢结构在二维声像
图上的改变具有特异性, 且血流动力学指标改变与对照组间
差异极其显著, 为POF的诊断提供了一种无创、安全、方便
的途径。Conway利用盆腔超声检查135例自发性POF妇女的
卵巢功能, 证实60%的患者有卵泡活性, 这些人的骨矿质密
度高于超声未发现卵泡活性者。并认为盆腔超声检查取代了
卵巢活检及孕激素撤退试验, 超声提示卵巢无卵泡活性可能
是POF妇女未来卵巢功能的阴性预测性指标。有学者应用荧
光原位杂交技术检测卵巢早衰患者X染色体嵌合型亦取得了
较满意的结果。
3 POF的现代治疗
现代治疗方面主要为恢复、保存、替代卵巢功能, 到目
前为止还没有确切有效的方法能恢复卵巢的功能。常用的治
法有激素替代疗法(HRT) , 诱导排卵, 辅助赠卵技术, 自体或异体卵巢移植技术, 免疫疗法, 基因疗法。对不希望生育
的POF患者, 一般采用激素替代治疗(HRT) ; 对于有生育要
求的POF患者, 治疗则复杂的多, 其目的为诱导生育功能。
311 激素替代疗法(HRT) 对POF患者给予外源性类固醇
激素产生人工周期, 从而可使子宫内膜发育正常, 并有利于
妊娠。机制可能是雌激素增加了卵巢颗粒细胞上促性腺激素
受体的生成或雌激素通过某些其他方式促进静止卵泡对促性
腺激素起反应, 也可能是通过减少促性腺激素对卵泡的刺激
从而减少了可能存在的卵巢抗原的合成。HRT可缓解低雌激
素水平带来的一系列绝经后症状, 防止骨质丢失, 通常采用
雌、孕激素联合方案〔3〕。
312 诱导排卵 研究发现约50%的POF患者卵巢内存在一
定程度的发育中卵泡, 5% ～10%的可恢复排卵并自然妊娠,
因此, 对有生育要求的POF患者, 应进行促排卵治疗。常用
药物有人绝经期促性腺激素(HMG) 150 U /d和(或) FSH
75 U /d。监测卵泡发育和外周血雌激素水平变化, 根据结果
适当调整每日用药剂量〔4〕。雌、孕激素补充治疗常用Kauf2
mann疗法是POF促排卵的首选方法, 促性腺激素释放激素类
似物治疗。持续应用促性腺激素释放激素类似物, 使垂体产
生降调节, 在FSH降至20 IU时停药, 可诱导卵泡对内、外源
性促性腺激素的正常反应, 卵泡出现发育并排出。
313 辅助赠卵、自体或异体卵巢移植技术 赠卵技术已成为
POF患者和其她缺乏正常卵子妇女获得妊娠的首选方案。张
波等〔5〕应用赠卵与激素替代治疗1例卵巢早衰获成功分娩,
Silber等〔6〕报道1例卵巢移植后, 月经恢复正常,并成功孕育1
个健康的孩子。自体移植有将恶性肿瘤细胞种植回去的危险,
异体移植已有初级卵泡成熟的报道,但其有效性、安全性及卵
子质量还有待进一步研究。体外卵子培养仍在雏形之中。
314 卵巢组织冻存法(OTCP) 将成熟的卵母细胞或未成
熟的卵细胞、始基细胞移植入受试者体内, 可使POF患者,
尤其是进行放疗、化疗患者的卵巢功能得到有效保护, 甚至
恢复其受孕能力。国内王一峰等〔7〕将人胚胎卵巢移植于性腺
发育不良的患者, 临床观察已有4例成功的报道。
315 免疫治疗 伴有卵巢自身抗体阳性, 或伴有自身免疫系
统疾病, 可在应用激素周期的同时应用糖皮质激素治疗;抗
心磷脂抗体阳性者, 可应用阿司匹林抑制免疫对卵巢的损伤。
316 基因治疗 基因检测家族高发人群, 如果尚未发生早衰
而发现相关基因缺陷者, 专家建议可以采取尽快妊娠, 或者
收集卵子并低温保存。4 现代动物模型建立的进展
411 用粗制的卵巢抗原免疫动物 林建华等采用性成熟
BALB / c小鼠卵巢组织, 剪碎匀浆, 离心取上清液作为小鼠卵
巢抗原。然后将卵巢上清液加入佐剂碾磨成乳化状免疫同种
小鼠, 每3周加强免疫1次〔8〕观察到卵巢功能降低, 如免疫
后小鼠阴道涂片可见细胞无周期性改变, 交配2周无小鼠受
孕, 组织病理损伤以及卵巢抗体阳性等, 说明造模成功。
412 用透明带( ZP) 抗原或纯化ZP3抗原免疫动物 Smith
等首次报道抗卵透明带抗体与POF相关, Kelkar等也发现ZP作为抗原在自身免疫导致的POF患者中起着重要作用〔9〕。蔡
立荣等机械绞碎猪卵巢, 经尼龙筛过滤, 吸取卵母细胞, 65
℃水浴, 上清液经凝胶层析, 收集主峰蛋白, 透析浓缩,与
完全弗氏佐剂混合乳化作为抗原〔10〕。Harini等将恒河猴麻醉,
肌肉注射ZP成功建立POF动物模型, 每2周加强免疫1次,
股静脉取血用于检测血清抗体、T细胞反应、类固醇激素水
平,
泰国圣荷丰胸产品, 观察月经变化以及卵巢组织形态学检查〔11〕。
413 初生小鼠胸腺切除模型 给出生3天以内的BALB / c鼠
实施胸腺切除术, 然后与母鼠同笼饲养。这些鼠在胸腺切除
后4～14周表现为T细胞浸润的卵巢炎, 可以检测到针对卵
母细胞、透明带、产类固醇激素细胞的自身抗体, 抗体消失
后, 卵巢逐渐萎缩。实验者认为该法所制的小鼠实验性自身
免疫性卵巢炎与人类POF疾病有类似特征。414 半乳糖- 1 - 磷酸尿苷转移酶建立的类POF模型 利用
半乳糖代谢方法使小鼠出现类似POF改变, 符合临床研究
POF患者体内尚存的各级卵泡体外培养成熟能力的需要。且
该方法简单可靠, 无需特殊仪器, 便于操作, 可作为一种探
讨POF的发病机制和病理改变的新的实验性模型。
415 CTX、BUS及60Coγ射线建立POF模型 小鼠接受CTX
和BUS注射或接受放射处理后短期内即出现卵巢储备下降、
卵泡闭锁, 处理后30天及60天后, 体内出现雌激素水平下
降, 排卵功能下降, 动情期减少或消失, 卵巢组织纤维化,
子宫内膜改变等类似卵巢早衰。模型构建方法简便、成功率
高、可行性强〔12〕。
416 运用药物建立POF模型 高慧等用雷公藤多甙片灌胃法
和环磷酰胺腹腔注射法制造卵巢早衰大鼠动模型, 发现大鼠
雷公藤POF模型组较环磷酰胺POF模型组成模更理想, 而雷
公藤POF模型组各剂量组之间比较, 以50 mg/ ( kg·14天)
模者成模最理想。证明雷公藤多甙片可以作为药物型卵巢早
衰动物模型的造模用药。国外有学者通过敲除连接蛋白37
(Cx37) 基因、生长分化因子- 9 (GDF - 9) 基因、Bcl2基因
等建立卵巢早衰的转基因动物模型。5 现代预防的进展
POF的预防是从卵巢功能衰退的过程开始发现POF人群,
以辅助其完成生育任务, 但目前尚无预测高危因素的方法。
要从各种病因病变着手, 预防POF的发生。①遗传因素:
半乳糖血症早期诊断, 出生时即以无半乳糖喂养及终身摄入
无半乳糖饮食, 可使患者保持健康, 但可能并不能纠正胎儿
期半乳糖对性腺的损害。②医源性因素: 年轻患者的卵巢手
术时操作轻柔, 手术方案应以尽量保存健康的卵巢组织为原
则。专家建议对年龄较大的SLE妇女, 尽量避免应用环磷酰
胺、雷公藤, 如果使用应该是短疗程、低剂量方案。③环境、
感染因素: 重视预防接种, 减少吸烟及被动吸烟也可能减少
一些POF的发生。④心理因素: 培养健康的生活态度, 增加
自我调节能力, 必要时向朋友、家人甚至心理医生处寻求帮
助, 这样可以减少精神因素诱因POF的发生。